Αναζητώντας τις απαρχές της χρήσης φυσικών προσομοιωμάτων (μοριακών μοντέλων) για την οπτικοποίηση ατόμων και μορίων φτάνουμε στις αρχές του 17ο αιώνα. Τότε ο Γερμανός Johannes Kepler μελετώντας την εξαγωνική συμμετρία των νιφάδων του χιονιού επέκτεινε τη συζήτηση στη συμμετρία των διευθετήσεων των ατόμων στο χώρο και διατύπωσε την ομώνυμη υπόθεση σύμφωνα με την οποίαν, η διευθέτηση (στοίβασμα) όμοιων σφαιρών στον τρισδιάστατο χώρο με τη μεγαλύτερη κάλυψη χώρου είναι οι κυβική και η εξαγωνική διευθέτηση. 

Το 1861 ο Αυστριακός Johann Josef Loschmidt ήταν ο πρώτος που αναπαρέστησε άτομα και δεσμούς με εφαπτόμενους κύκλους. Σχεδόν ταυτόχρονα, το 1865, ο Γερμανός August Wilhelm von Hofmann εισήγαγε το μοντέλο αναπαράστασης "σφαιρών και ράβδων" (ball and stick model). Κατά τη διάρκεια μιας Απογευματινής Συζήτησης της Παρασκευής στο Βασιλικό Ινστιτούτο του Λονδίνου επέδειξε φυσικά μοντέλα απλών ενώσεων όπως το νερό (Η₂Ο) και το μεθάνιο (CH₄), όπου τα άτομα αναπαρίστανται από μπάλες του παιχνιδιού κροκέ και οι δεσμοί μεταξύ ατόμων από σωλήνες ορείχαλκου.

Το 1874 ο Ολλανδός Jacobus Henricus van 't Hoff στην προσπάθεια ερμηνείας της οπτικής ενεργότητας, σύμφωνα με το οποίο το επίπεδο πόλωσης του πολωμένου φωτός στρέφεται όταν αυτό διαδίδεται μέσα από συγκεκριμένα υλικά, χρησιμοποίησε ένα φυσικό μοντέλο όπου τα άτομα του άνθρακα βρίσκονται στο κέντρο ενός κανονικού τετραέδρου και οι δεσμοί του άνθρακα με τα γειτονικά άτομα κατευθύνονται στις κορυφές του τετραέδρου, θέτοντας έτσι τις βάσεις για την ανάπτυξη της στερεοχημείας.

To 1930 o Ιρλανδός John Desmond Bernal διακεκριμένος μοριακός βιολόγος, κομμουνιστής και μέλος του Κ.Κ. της Μεγάλης Βρετανίας, παρουσίασε το πρώτο μοντέλο σφαιρών και ράβδων του υγρού νερού.

Το 1952 οι Αμερικάνοι Robert Corey και Linus Pauling εισήγαγαν το "χωροπληρωτικό" (space-filling model) μοντέλο αναπαράστασης. Σύμφωνα με αυτό τα άτομα αναπαρίστανται από ευμεγέθεις ξύλινες ή πλαστικές σφαίρες με ακτίνα ανάλογη με το μέγεθος του ατόμου με την απόσταση μεταξύ των κέντρων τους  ανάλογη της απόστασης των ατόμων στο μόριο. Το μοντέλο αυτό είναι χρήσιμο για την εκτίμηση του σχήματος και του όγκου του μορίου, αλλά δεν δίνει πληροφορίες για τους δεσμούς μεταξύ των ατόμων και χρησιμοποιείται κυρίως για την αναπαράσταση μεγάλων μορίων όπως τα βιομόρια.

Το 1965 ο συμπατριώτης τους Walter L. Koltun σχεδίασε και κατοχύρωσε την ευρεσιτεχνία ενός τέτοιου συστήματος αποτελούμενου από πλαστικές σφαίρες με ένα επίπεδο τμήμα για να εφάπτονται με τις άλλες και συνδετήρες συγκράτησης τους. Το χρώμα κάθε σφαίρας ήταν δηλωτικό του είδους του ατόμου που αναπαριστούσε με βάση ένα χρωματικό σχήμα που είναι γνωστό ως "CPK" (CPK coloring scheme) από τα αρχικά των τριών ανδρών και χρησιμοποιείται μέχρι και σήμερα.

Μια σημαντική στιγμή στην ιστορία της μοριακής μοντελοποίησης ήταν όταν οι Άγγλοι Francis Crick και ο Αμερικάνος James D. Watson ανακάλυψαν και παρουσίασαν το 1953 για πρώτη φορά το μοριακό σκελετικό μοντέλο (skeletal model) της διπλής έλικας του DNA αποτελούμενο από σύρματα, καρφιά, επίπεδα χάρτινα και βίδες. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονισθεί ότι η ανακάλυψη αυτή βασίστηκε σε μεγάλο βαθμό στην ερευνητική εργασία της Αγγλίδας Rosalind Elsie Franklin.

Από την δεκαετία του '60 εισήχθησαν στην μοριακή μοντελοποίηση οι ηλεκτρονικοί υπολογιστές και εξειδικευμένα λογισμικά μοριακών γραφικών (molecular graphics) και μοντελοποίησης, που αποτελούν σήμερα σημαντικά ερευνητικά αλλά και εκπαιδευτικά εργαλεία δόμησης και χειρισμού μοριακών μοντέλων σε τρείς διαστάσεις. Οι απεικονίσεις που προσφέρουν αν και βασίζονται στις αρχές των φυσικών μοριακών μοντέλων είναι τεράστιες. Τα εξειδικευμένα λογισμικά μοριακών γραφικών και μοντελοποίησης προσφέρουν σήμερα εκπληκτικές δυνατότητες απεικόνισης των βιομορίων όπως το DNA και οι πρωτείνες. Στις σελίδες Γνωριμία με τα Μόρια μπορεί κανείς να δει και να χειριστεί σε τρεις διαστάσεις μια πληθώρα μορίων με διάφορες μορφές απεικόνισης.